สาขางานวิจัย

วิทยาศาสตร์

แหล่งทุนวิจัย

ทุนสนับสนุนงานพื้นฐาน (Fundamental Fund)

ปี พ.ศ.

2569

ชื่องานวิจัย(TH)

การสร้างแบบจำลองคิวเอสเออาร์โดยใช้การเรียนรู้ของเครื่องสำหรับยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งฮีสโทนดีแอเซทิลเลส ที่มีโครงสร้างพื้นฐานเป็นกรดไฮดรอกซามิกที่มีไพร์โรลเป็นตัวเชื่อม เพื่อพัฒนาเป็นยาต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพ

ชื่องานวิจัย(ENG)

A Machine Learning-Based QSAR Models for Pyrrole as a Connecting Unit in Hydroxamic Acid-Based Histone Deacetylase Inhibitors as Effective Anticancer Agents

นักวิจัย

อัมพวัน วิริยะรัตนกุล

ผู้ร่วมวิจัย

โสภณ วิริยะรัตนกุล,

ผู้เชี่ยวชาญในพื้นที่

-

วัตถุประสงค์

1. เพื่อสร้างโมเดลที่ใช้ในการทำนายค่าการออกฤทธิ์ของยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งฮีสโทนดีแอเซทิลเลสที่มีโครงสร้างพื้นฐานเป็นกรดไฮดรอกซามิกที่มีไพร์โรลเป็นตัวเชื่อม 2. เพื่อออกแบบและประเมินค่าการออกฤทธิ์ของสารใหม่

บทคัดย่อ

โรคมะเร็งเป็นสาเหตุอันดับต้นๆ ของการเสียชีวิตของประชากรไทยตั้งแต่อดีตจนถึงปัจจุบัน มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ โดยจำนวนผู้ป่วยโรคมะเร็งรายใหม่และจำนวนผู้เสียชีวิตทุกวันอยู่ในอัตราที่สูง สาเหตุการเกิดโรคมะเร็งมีหลายขั้นตอนและซับซ้อน ซึ่งเกี่ยวข้องกับปัจจัยหลายอย่างทั้งพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม รวมถึงการกลายพันธุ์ระดับเหนือพันธุกรรมที่ส่งผลต่อโปรตีนฮีสโทน (Histone) ซึ่งในสภาวะปกติสารพันธุกรรมจะรัดตัวแน่นกับโปรตีน ฮีสโทน เมื่อมีการเติมหมู่แอเซทิล (CH3CO–) บนกรดอะมิโนไลซีนของโปรตีนฮีสโทน จะทำให้สารพันธุกรรมคลายตัวออก ส่งผลให้การแสดงออกของยีนเกิดได้ง่ายขึ้น ฮีสโทนดีแอเซทิลเลส (Histone deacetylases) หรือ HDACs เป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ดึงหมู่แอเซทิลออกจากโปรตีนฮีสโทน ส่งผลให้ transcription factor ไม่สามารถเข้าจับกับ ดีเอ็นเอได้ เมื่อหมู่แอเซทิลถูกดึงออก สายดีเอ็นเอที่พันรอบโปรตีนฮีสโทนจะพันแน่นกลับไปตามเดิม แต่เมื่อเอนไซม์ ฮีสโทนแอเซทิลแทรนส์เฟอเรส (Histone acetyl transferase, HATs) เติมหมู่อะเซทิลให้กับโปรตีนฮีสโทนจะทำให้ ดีเอ็นเอคลายตัวออก ส่งผลให้ transcription factor สามารถเข้าจับกับสายดีเอ็นเอได้และเกิดการแสดงออกของยีน กระบวนการนี้ต้องสมดุลกันแต่หากเสียสมดุลจะทำให้เซลล์เกิดความผิดปกติและกลายเป็นเซลล์มะเร็งได้ แม้ว่าปัจจุบันมีการค้นพบสารสังเคราะห์ที่เป็นยาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง HDACs มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคมะเร็ง เช่น Butyrate และ Suberoylanilide Hydroxamic acid (SAHA) อย่างไรก็ตามการพัฒนายาต้านมะเร็งยังคงต้องการการวิจัยและพัฒนาอย่างต่อเนื่อง จากการศึกษาพบว่า การพัฒนายาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง HDACs ที่มีโครงสร้างพื้นฐานเป็นกรดไฮดรอกซามิกที่มีไพร์โรลเป็นตัวเชื่อม ได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการเป็นยาต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพสูง สารกลุ่มนี้มีรูปแบบการจับกับเอนไซม์ HDACs ที่คล้ายกับ SAHA และมีแนวโน้มดีในการนำมาพัฒนาเป็นยาต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพต่อไป นอกจากการศึกษาการออกฤทธิ์ทางชีวภาพในห้องปฏิบัติการแล้ว การศึกษาทางเคมีคอมพิวเตอร์ยังมีความสำคัญอย่างมากในการอธิบายผลการทดลองในห้องปฏิบัติการในระดับโมเลกุล รวมถึงการทำนายผลการทดลองที่ไม่สามารถทำได้หรือทำได้ยากในห้องปฏิบัติการ นอกจากนี้ผลการคำนวณทางทฤษฎียังใช้เป็นข้อมูลพื้นฐานที่ช่วยลดขอบเขตและระยะเวลาในการทดลองในห้องปฏิบัติการได้ การหาความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะทางโครงสร้าง และผลการออกฤทธิ์ของสารประกอบเชิงปริมาณ ซึ่งเรียกว่า คิวเอสเออาร์ (Quantitative Structure-Activity Relationships: QSAR) เป็นวิธีทางเคมีคอมพิวเตอร์ เพื่อหาความสัมพันธ์ทางโครงสร้างทางเคมีของสารที่มีต่อคุณสมบัติทางกายภาพและชีวภาพด้วยแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ จึงสามารถช่วยลดระยะเวลาและต้นทุนในการศึกษาสมบัติต่างๆของสาร ช่วยให้เข้าใจความสามารถในการออกฤทธิ์ของสารในระดับโมเลกุล รวมถึงสามารถประเมินความสามารถในการออกฤทธิ์ของสารใหม่เพื่อใช้ในการออกแบบสารสังเคราะห์ใหม่ๆที่มีคุณภาพมากขึ้น ทำให้วิธี QSAR ถูกใช้อย่างแพร่หลายทั้งในด้านการออกแบบโมเลกุลยา ด้านอุตสาหกรรมเคมี ด้านสิ่งแวดล้อม รวมถึงด้านอาหาร (Cherkasov, et al., 2014) ซึ่งการศึกษา QSAR จำเป็นต้องใช้วิธีทางสถิติในการศึกษาความสัมพันธ์ของตัวแปรที่เกี่ยวข้อง ในปัจจุบันพบว่าการนำการเรียนรู้ของเครื่อง (Machine learning: ML) มาประยุกต์ใช้ในงานด้าน QSAR ทำให้สามารถใช้ได้กับข้อมูลที่มีความหลากหลายและซับซ้อนได้มากขึ้น เนื่องจากมีอัลกอลิทึม (Algorithm) หลายรูปแบบ จึงสามารถนำมาประยุกต์ใช้กับชุดข้อมูลต่างๆได้อย่างเหมาะสมและมีประสิทธิภาพ ดังนั้น งานวิจัยนี้จึงสนใจที่จะศึกษาการสร้างโมเดลที่ใช้ในการทำนายค่าการออกฤทธิ์ของยาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง HDACs ที่มีโครงสร้างพื้นฐานเป็นกรดไฮดรอกซามิกที่มีไพร์โรลเป็นตัวเชื่อม เพื่อพัฒนาเป็นยาต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพ โดยใช้หลักของ QSAR ร่วมกับวิธีทาง ML ซึ่งผลการศึกษาที่ได้จะเป็นองค์ความรู้ในการพัฒนายาต้านมะเร็ง รวมถึงยังสามารถใช้เป็นข้อมูลพื้นฐานที่ช่วยลดขอบเขต ระยะเวลา และสารเคมีในการทดลองในห้องปฏิบัติการได้ จึงก่อให้เกิดประโยชน์ทั้งทางตรงและทางอ้อมในด้านเศรษฐกิจ สังคม และสิ่งแวดล้อม

คำสำคัญ

ยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งฮีสโทนดีแอเซทิลเลส, ไพร์โรล, สารต้านมะเร็ง, ความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างกับการออกฤทธิ์ของสาร, การเรียนรู้ของเครื่อง

ไฟล์เอกสาร